Impact of hyperglycaemia on cellular microenvironment and function of endometrium and uterine tube: scoping review focused on infertility in diabetic women

Abstract

Introduction: Diabetes mellitus (DM) and associated comorbidities correspond to female infertility by many interrelated mechanisms. Yet most prior research focuses only on ovary dysfunction. Our work evaluates literature mechanisms of DM-induced uterine tube and endometrial dysfunction, corresponding impacts on female fertility, and potential evidence-based intervention targets. Methods: We conducted a scoping review (mapping review) follows the Joanna Briggs Institute (Manual for Evidence Synthesis, 2020 version). After identifying the research questions, we conducted a comprehensive search across four electronic databases by entering the keyword “diabetes”, with a combination with other keywords as the uterus, endometrium, uterine/Fallopian tube, infertility and embryo implantation. We excluded manuscripts that address the issue of gestational diabetes. Most of these studies were in animals. Results: There is compelling evidence for connecting DM with uterine tube infertility via endometriosis, thyroid dysfunction, and susceptibility to infectious disease. DM damages the endometrium before pregnancy via glucose toxicity, lesions, excessive immune activity, and other mechanisms. DM also hinders endometrium receptivity and embryo–endometrium crosstalk, such as through disrupted endometrium glucose homeostasis. We also hypothesize how DM may affect the function of immune cells in uterine tube and uterus, including changes in the number and types of cells of innate and acquired immunity, disrupting immunological barrier in uterine tube, alterations in formation of neutrophil extracellular traps or polarization of macrophages. Discussion: We discuss evidence for clinical practice in terms of glycaemic control, lifestyle modifications, and medical interventions. For example, there is currently substantial evidence from rodent models for using metformin for increase in endometrial thickness, number of stromal cells and blood vessels and restoration of normal endometrial architecture, and bariatric surgery for recruitment of protective immune cell types to the endometrium. We also briefly highlight the future prospects of stem cells, artificial intelligence, and other new approaches for managing DM-associated female infertility. Further studies are necessary for optimizing female reproductive outcomes.Úvod: Diabetes mellitus (DM) a přidružené komorbidity odpovídají neplodnosti žen mnoha vzájemně propojenými mechanismy. Přesto se většina předchozích výzkumů zaměřuje pouze na dysfunkci vaječníků. Naše práce hodnotí literární mechanismy dysfunkce děložních trubic a endometria způsobené DM, odpovídající dopady na plodnost žen a potenciální cíle intervence založené na důkazech. Metody: Provedli jsme přehled (mapping review) podle Joanna Briggs Institute (Manual for Evidence Synthesis, verze 2020). Po identifikaci výzkumných otázek jsme provedli komplexní rešerši ve čtyřech elektronických databázích zadáním klíčového slova "diabetes" v kombinaci s dalšími klíčovými slovy jako děloha, endometrium, děložní/plodová trubice, neplodnost a implantace embrya. Vyloučili jsme rukopisy, které se zabývají problematikou gestačního diabetu. Většina těchto studií byla provedena na zvířatech. Výsledky: Existují přesvědčivé důkazy o spojení DM s neplodností děložní trubice prostřednictvím endometriózy, dysfunkce štítné žlázy a náchylnosti k infekčním onemocněním. DM poškozuje endometrium před otěhotněním prostřednictvím glukózové toxicity, lézí, nadměrné imunitní aktivity a dalších mechanismů. DM také brání receptivitě endometria a vzájemnému působení embrya a endometria, například prostřednictvím narušené homeostázy glukózy v endometriu. Předpokládáme také, jak může DM ovlivnit funkci imunitních buněk v děložní trubici a děloze, včetně změn v počtu a typech buněk vrozené a získané imunity, narušení imunologické bariéry v děložní trubici, změn v tvorbě extracelulárních pastí pro neutrofily nebo polarizaci makrofágů. Diskuse: Diskutujeme důkazy pro klinickou praxi z hlediska kontroly glykémie, úpravy životního stylu a lékařských intervencí. V současné době existují například podstatné důkazy z modelů na hlodavcích pro použití metforminu pro zvýšení tloušťky endometria, počtu stromálních buněk a cév a obnovení normální architektury endometria a bariatrické chirurgie pro nábor ochranných typů imunitních buněk do endometria. Stručně také upozorňujeme na budoucí perspektivy kmenových buněk, umělé inteligence a dalších nových přístupů k řešení ženské neplodnosti spojené s DM. Pro optimalizaci reprodukčních výsledků žen jsou nezbytné další studie.